重要研究成果
近日，广东医科大学第二临床医学院/附属东莞第一医院赖天文教授团队在Cell子刊《Cell Reports》（中科院一区TOP期刊）上发表最新研究成果。该研究题为“SIRT6-mediated immunometabolic reprogramming of macrophages drives neutrophilic asthma via LDHA-dependent glycolysis”，首次揭示了SIRT6通过调控巨噬细胞中LDHA介导的糖酵解通路及组蛋白乳酰化修饰，驱动中性粒细胞性哮喘的关键分子机制。此外，团队从传统中药中筛选出高效SIRT6抑制剂——紫云英苷（astragalin），为重症哮喘的治疗提供了全新策略。
破解临床痛点：激素不敏感型哮喘的治疗困境
哮喘全球患病人数超过3.5亿，其中5%~10%的重症病例占用了大量卫生资源。中性粒细胞性哮喘作为重症的主要表型，核心特征为气道内大量中性粒细胞浸润，对糖皮质激素天然耐药，临床缺乏有效治疗手段。
巨噬细胞作为肺内关键的免疫监视细胞，以往研究多聚焦于其分泌促炎因子的功能。然而，巨噬细胞自身代谢状态如何影响炎症走向，特别是如何介导中性粒细胞向气道的招募，此前并不清楚。赖天文团队的最新工作恰恰在此找到了突破口。
从临床线索到分子靶点：
SIRT6成为关键调控节点
团队前期发现，重症哮喘患者外周血SIRT6表达水平升高，并与疾病控制不佳及肺功能下降密切相关（Nat Commun. 2023;14:8525）。为进一步追溯其细胞来源，研究者整合单细胞转录组数据并构建哮喘小鼠模型，发现SIRT6在肺部巨噬细胞中呈现特异性上调，且在人体气道活检组织中与巨噬细胞标志物CD68存在共定位。
通过构建巨噬细胞特异性Sirt6敲除小鼠，研究人员证实SIRT6缺失可显著改善多项哮喘病理指标，包括气道中性粒细胞浸润程度、肺泡灌洗液总炎性细胞数、肺组织炎症评分以及黏液分泌水平。
乳酸的重新定位：从代谢废物到炎症放大器
在深入机制探索中，蛋白质组学与代谢表型分析揭示，SIRT6缺失会抑制糖酵解活性，并大幅减少乳酸生成。通过巨噬细胞清除和过继转移实验，研究团队确认巨噬细胞是哮喘状态下乳酸的主要贡献者；外源性补充乳酸能够完全恢复SIRT6缺失小鼠气道内的中性粒细胞募集。这一发现彻底颠覆了乳酸仅作为代谢废弃物的传统观念，将其提升为免疫代谢网络中的关键信号分子。
代谢信号如何“写入”基因？
组蛋白乳酰化修饰揭开谜底
为阐明乳酸如何将代谢信号转化为基因表达的改变，研究者聚焦于组蛋白乳酰化修饰。数据显示，乳酸主要通过H4K12位点的乳酰化调控下游基因：SIRT6缺失导致H4K12乳酰化水平下降，而该修饰可直接结合Cxcl1/Cxcl2基因启动子区，驱动其转录，从而形成完整的信号链——“SIRT6→糖酵解→乳酸→H4K12乳酰化→CXCL1/2→中性粒细胞向气道募集”。
进一步机制分析显示，SIRT6作为一种去乙酰化酶，通过其N端结构域结合并去乙酰化LDHA蛋白的K261残基，从而增强LDHA活性，促进丙酮酸向乳酸的转化。体内过表达模拟去乙酰化状态的LDHA-K261R突变体，可完全逆转SIRT6敲除所导致的保护表型，恢复乳酸水平、H4K12乳酰化修饰、趋化因子分泌及中性粒细胞浸润。
天然产物的精准干预：
紫云英苷脱颖而出
在锁定关键调控分子后，研究团队致力于寻找高效、低毒的靶向抑制剂。针对既往SIRT6抑制剂OSS_128167存在靶向SIRT1/SIRT2等非特异性问题，研究者采用虚拟筛选技术对中药天然产物库进行扫描，发现来源于多种植物的天然黄酮类化合物——紫云英苷，与SIRT6的结合亲和力显著优于OSS。
分子动力学模拟进一步验证了该复合物的结构稳定性；功能学实验表明，紫云英苷可特异性抑制SIRT6活性，显著降低LDHA功能、乳酸产量、H4K12乳酰化水平、CXCL1/2蛋白含量及气道中性粒细胞浸润数量，其整体抑制效果超越OSS_128167。
未来展望：从基础研究走向临床转化
赖天文教授指出：“重症哮喘特别是中性粒细胞亚型的治疗困境，长期困扰临床医生。我们本次研究工作中发现，SIRT6通过连接免疫代谢与表观遗传修饰，在巨噬细胞中驱动了关键的中性粒细胞募集过程。更令人鼓舞的是，基于该机制筛选出的天然产物紫云英苷，其抗哮喘效果优于现有SIRT6抑制剂。下一步我们将推进临床转化试验，并评估紫云英苷与其他免疫疗法的潜在协同效应。”
编辑：罗毓灏
责编：谢家明
- 关键词：粒细胞,巨噬细胞,哮喘,乳酸,代谢,紫云英,修饰,抑制,重要研究成果,调控
